21基因在激素受体和淋巴结阳性早期乳腺癌治疗决策中的地位

21基因在激素受体和淋巴结阳性早期乳腺癌治疗决策中的地位 [标签:url] [标签:科室] 摘要：对21基因复发评分通过对乳腺癌远处复发的预测从而指导乳腺癌患者治疗方案选择，多项研究持肯定态度，对于低复发评分的患者，建议只给予内分泌治疗，而不联合化疗，从而减少患者的过度化疗，减轻患者的经济负担。 随着乳腺癌早期诊断率的逐步提高，对激素受体阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者，运用21基因复发风险评分来决策治疗，已逐步被临床医师所接受，但其在激素受体阳性、淋巴结阳性的早期乳腺癌治疗中的地位仍在不断地探讨中。本文将通过对几个临床研究结果的分析，来阐述激素受体阳性、腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌复发评分结果对治疗决策的意义。 截至2008年，中国新发浸润性乳腺癌患者总计169452例，共计44908例患者死于乳腺癌，分别占全世界的12.2%和9.6%。乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六。在其治疗中，局部复发率的降低和化疗的潜在获益怎样与引起的不良事件相权衡，以及如何避免过度治疗导致的资源浪费等问题值得探讨。目前的NCCN指南推荐，对于激素受体阳性、淋巴结阳性的早期乳腺癌患者采用化疗及内分泌治疗，但未接受化疗的患者也能达到相似的无病生存率。由此可见，一定比例的淋巴结阳性早期乳腺癌患者存在过度治疗，从而导致医疗资源的浪费，并使患者暴露于化疗不良事件中。 鉴于此，我们亟需完善早期乳腺癌的危险评估系统来指导治疗方案的制定，如手术、化疗、内分泌治疗及放疗等。目前临床上用于评估疾病预后的指标通常包括年龄、 大小、 分级、区域淋巴结状况，这些指标评估局部复发风险有一定局限性，且风险评估是基于大样本的风险评分而未做到个体化指导。染色体的序列如21基因复发评分提供了10年复发风险的有效评估，以此对激素受体阳性乳腺癌进行分类评估，筛选出哪些化疗获益，哪些化疗获益甚微。 1概述 早期乳腺癌的预测手段有很多。目前的预测手段主要是基于 细胞的特殊蛋白表达，如蛋白免疫组织化学，免疫荧光检测及聚合酶链反应，而 相关基因的表达可以更准确反应 状态。 2004年Paik等通过对NSABPB-14研究中的组织蜡块标本，应用RT-PCR技术进行基因筛选，并参考已发表的文献、基因数据库和新鲜冰冻组织DNA检测，共筛选出250个候选基因，从淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌、经他莫昔芬治疗的患者 筛选出了与远处复发相关的21个基因，简称21基因。该21基因由16个 相关基因和5个参考基因组成，其中16个 相关基因包括增殖相关基因(Ki-67、STK15、survivin、Cy-clinB1、MYBL2)、侵袭相关基因(Stromelysin3、CathepsinL2)、HER2相关基因(GRB7、HER2）、激素相关基因(ER、PR、bcl-2、SCUBE2）、GSTM1、BAG1、CD68，5个参考基因则为Beta-actin、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC。运用RT-PCR技术检测21基因mRNA表达水平来计算复发评分(recurrencescore，RS)，复发评分数值范围在0~100之间，通常分为低、中、高三组：≤17为低危风险组，17~30为中危风险组，≥30为高危风险组。NSABPB-14研究中，该复发评分用于评价激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌的10年复发风险，比较安慰剂组和他莫昔芬治疗组，发现应用他莫西芬治疗更能获益。NSABPB-20研究中，运用复发评分评价激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌是否能从辅助化疗中获益，研究证实，低危风险组行辅助化疗获益甚微。 随着对乳腺癌分子生物特性认识的不断深入，对激素受体阳性、腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者是否也适用该复发评分来评价治疗和预后的研究也在进行。本文将通过对以下临床研究结果的分析，来阐述激素受体阳性腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌复发评分结果对治疗决策的意义。 2相关重要研究简介 2.1SWOG8814 该研究是针对绝经后激素受体阳性、腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的Ⅲ期随机临床研究，共有367例患者入组，随机分为单用他莫西芬治疗组(n=148)和CAF(环磷酰胺、阿霉素及氟尿嘧啶)方案化疗序贯他莫西芬组(n=219)。主要观察终点是10年无病生存(disease-freesurvival，DFS），在低、中、高危复发评分组中，10年无病生存率分别为60%、49%、43%(P=0.017)，次要终点总生存率(overallsurvival,OS)分别为77%、68%、51%(P=0.003)。10年乳腺癌特异性生存率(breastcancer-specificsurvival,BCSS)在单用他莫西芬组和CAF方案化疗序贯他莫西芬组中分别为54%和79%(P=0.033)。在低复发评分组患者中，他莫西芬联合化疗未得到明显获益(HR:1.02,95%CI:0.54~1.93，P=0.97)，但在高复发评分组患者中他莫西芬联合化疗可明显提高无病生存率(HR:0.59,95%CI:0.35~1.01,P=0.03)。研究证实对激素受体阳性者应用CAF化疗仅使淋巴结转移较多或复发评分较高者获益。由于该研究为小样本研究，在低复发评分组中可信区间波动较大，因此，在该组中尚不能排除联合化疗是否获益。 2.2ATAC ATAC研究是Ⅲ期随机临床研究，对比阿那曲唑与他莫西芬单用或序贯治疗5年的 ，共入组9366例绝经后早期乳腺癌患者。研究者对单用阿那曲唑或他莫昔芬组进行了复发风险评估。在淋巴结阴性组(n=872)，低复发评分提示低远处复发风险，9年远处复发风险为4%，相反，高复发评分提示远处复发风险高，远处复发风险为25%。在淋巴结阳性组(n=306)中也发现类似的结果，低复发评分组和高复发评分组中远处复发风险分别为17%、49%。考虑淋巴结阳性患者临床因素，如 大小、病理分级、年龄和治疗方案等的差异，高复发评分与低复发评分组的风险比(hazardratio,HR)为2.7(95%CI:1.5~5.1)，中复发评分与低复发评分组的风险比为1.8(95%CI:1.0~3.2,P<0.001)，结果提示远处复发风险与复发评分呈正相关。一项多变量分析表明在早期乳腺癌中无论淋巴结是否转移，复发评分越高均预示远处复发风险越高。 2.3NSABPB-28 在NSABPB-28Ⅲ期研究中，共入组绝经前及绝经后患者3060例，其中激素受体阳性2019例，阴性或交界性1041例，有淋巴结转移的早期乳腺癌患者给予辅助化疗(EC或EC-P)及他莫昔芬治疗，2687例患者同时接受内分泌治疗。研究者将1065例激素受体阳性并接受内分泌治疗的患者进行了复发评分评估。一项单变量分析研究提示复发评分与无病生存率、疾病无复发间隔、总生存率三项预后指标相关。多变量分析得出复发评分是无病生存率、疾病无复发间隔、总生存率独立预后因素。这些研究结果表明复发评分结果对激素受体阳性淋巴结转移患者的残余风险进行分类，对于低危患者在蒽环类基础上加用紫杉醇并不能获益，也不建议使用高强度化疗。 2.4ECOG2197 在ECOGⅢ期研究中，共入组2185例绝经前和绝经后激素受体阳性、腋窝淋巴结1~3个转移或腋窝无转移患者，给予含蒽环类化疗或蒽环类化疗序贯内分泌治疗。含蒽环类化疗组，行复发评分(n=465)，发现复发评分是评估远处复发风险的重要预测指标。当评估连续变量到40时，淋·536· 防治研究2016年第43卷第6期CancerResPrevTreat,2016,Vol.43,No.6巴结阴性与淋巴结阳性组中复发评分与5年的实际复发率均呈现重要的关联(P<0.001)。离散变量分析，复发评分结果与淋巴结阳性患者的复发风险相关，低复发评分患者(46%)伴0~1个淋巴结转移的5年复发率<3%，2~3个淋巴结转移的5年复发率达8%。研究指出，低复发评分可能预示着更好的化疗获益和预后。随后10年的随访结果分析进一步证实，复发评分是淋巴结阴性及淋巴结阳性早期乳腺癌重要的复发预测及预后指标。 2.5SWOGS1007/RxPONDER 大量的研究结果证实利用复发评分结果可以预测激素受体阳性淋巴结阳性早期乳腺癌患者的复发风险，从而为下一步治疗提供指导意见。高复发评分预示高复发风险，建议联合化疗，但低复发评分患者化疗获益甚微，应慎用化疗，以免过度治疗。同时，研究也向临床提出了个体化治疗的理念，因 异质性和生物学行为的差异，应采取不同的治疗。 2011年1月SWOG开展了一项针对淋巴结阳性、接受内分泌治疗乳腺癌的Ⅲ期临床研究(Rx-PONDER;NCT01272037)，用复发评分来决策在淋巴结阳性接受内分泌治疗的乳腺癌患者是否联合化疗。拟入组4000例早期乳腺癌患者，入组条件为激素受体阳性、HER2阴性、1~3个淋巴结转移及复发评分≤25。根据复发评分按数值分为0~13组和14~25组，随机给予单用内分泌治疗或内分泌治疗联合化疗。研究预计在2016年完成。该研究的目的旨在证实SWOG8814结果，即低复发评分不能从化疗中获益，另一个目的是确定复发评分的界限点来指导这部分人群的化疗决策。 3研究结果对临床的影响 随着临床研究的不断证实，复发评分也逐渐应用于临床。德国最近一项研究对366名早期乳腺癌患者进行了复发评分，其中淋巴结阴性患者244名，淋巴结阳性患者122名。通过复发评分，有30%患者的临床决策发生改变，39%淋巴结阴性及淋巴结阳性患者避免了行辅助化疗。基于21基因检测结果也使医生和患者对治疗方案的信心提高45%(P<0.001)。另一项澳大利亚研究，对151名淋巴结阴性(n=101)和淋巴结阳性(n=50)激素受体阳性HER2阴性早期乳腺癌患者进行复发评分检测，结果有36名(24%)患者的治疗决策发生改变，其中包括23名淋巴结阴性患者和13名淋巴结阳性患者。15.9%(24/151)的患者建议由原先的化疗联合内分泌治疗改为单用内分泌治疗，7.9%(12/151)患者建议由原先的单用内分泌治疗改用化疗联合内分泌治疗。 目前，对21基因复发评分通过对乳腺癌远处复发的预测从而指导乳腺癌患者治疗方案选择，多项研究持肯定态度，对于低复发评分的患者，建议只给予内分泌治疗，而不联合化疗，从而减少患者的过度化疗，减轻患者的经济负担。 4小结与展望 各项大型随机临床研究证实复发评分是淋巴结阳性早期乳腺癌的独立预测指标，反映了疾病的生物学特性。SWOGS1007/RxPONDER研究也将进一步证实SWOG8814结论，低复发评分患者化疗获益甚微。但是，在SWOGS1007/Rx-PONDER目前的研究结点中，多中心临床研究已经证实对淋巴结阳性早期乳腺癌应用复发评分指导治疗方案是可行的，可根据复发评分来决定是否联合化疗。 分子增殖检测直接反映了 的生物学特性，精确指导个体化治疗，通过检测复发风险来评价方案的有效性和经济效价，避免过度治疗。这一理念在过去十年的淋巴结阴性早期乳腺癌的诊治中已逐渐被接受，从而减少了过度化疗。但对淋巴结阳性早期乳腺癌中仍在不断地探索，希望在不久的将来，通过对21基因复发风险的检测，对乳腺癌进行更精确的个体化治疗，提高治疗决策的精准度，从而提高生活质量，减少直接或间接的资源浪费。